Субстанция Кортизон

КортизонЧеловеку 30—40 лет. Без всяких видимых причин у него начина­ют болеть суставы. Иногда это суста­вы рук, иногда — ног. Или боли появляются в спине, там, где позвоночник.

Потом суставы опухают. Человек двигается с тру­дом, а то .и вовсе теряет эту способность. Каждый пятый из заболевших выбывает из строя, становится инвалидом…

Это — ревматоидный полиартрит, болезнь далеко не такая уж редкая. В Европе, например, на каждые 1000 человек ею больны трое или даже пятеро. Ле­карства больным ревматоидным полиартритом прак­тически не помогали…

ЗАГАДОЧНАЯ СУБСТАНЦИЯ

В 1929 году один из пациентов американского врача Ф. Хенча, страдавший ревматоидным полиар­тритом, к несчастью, заболел еще и болезнью Бот­кина— желтухой, обусловленной поражением пе­чени. И в самый разгар желтухи у больного со­вершенно неожиданно произошло резкое улучше­ние артрита…

Улучшение так улучшение — можно было пожать плечами и не обратить на это никакого внимания. Доктор Хенч поступил иначе: среди больных жел­тухой он стал разыскивать людей, страдающих по­лиартритом. Ему удалось найти 16 таких пациентов. И, наблюдая за течением их болезни, он пришел к твердому убеждению: первое совладение было не случайным.

КортизонТогда Хенч стал искать другие сов­падения. И вскоре заметил, что у больных ревматоидным полиартри­том женщин боли в суставах обязательно уменьшаются в период бере­менности. И тогда Хенч сделал вполне допустимое, логичное предположение: в обоих случаях действует один и тот же фактор. Им может быть какое-то не­известное химическое вещество.

Автор гипотезы заранее назвал его «антиревматической субстанцией икс» и начал искать эту зага­дочную субстанцию. В первую очередь испытанию подверглись все вещества, о которых было извест­но, что их концентрация в крови повышается при болезни Боткина и при беременности. На исследо­вание брали различные составные части желчи и гормоны. Но «субстанция икс» не обнаруживалась. Так прошло около десяти лет.

КОРТИЗОН ПОЯВЛЯЕТСЯ

В 1938 г. Хенч познакомился с химиком Э. Кен­даллом, который занимался выделением физиологи­чески активных веществ из надпочечников (неболь­ших желез, расположенных над почками и выраба­тывающих гормоны). Два исследователя не раз об­суждали гипотезы о природе «субстанции икс». И однажды Кендалл рассказал о выделенном им из надпочечников животных веществе, обозначенном вначале греческой буквой Е — эпсилон. При испы­таниях это вещество повышало устойчивость организма животных к холоду, физическому напряже­нию, брюшнотифозной вакцине и другим неблаго­приятным воздействиям.

Хенч вспомнил, что в числе веществ, которые он изучал в поисках «субстанции икс», была и брюш­нотифозная вакцина. И ему случалось наблюдать, что она тоже улучшает состояние больных ревматоидным полиартритом. Он решил проверить, нет ли какой-нибудь связи между этим явлением и по­вышением устойчивости организма к брюшнотифоз­ной вакцине под действием вещества Е. Прове­рить — значит ввести это вещество в организм боль­ного полиартритом. Но сделать это оказалось со­всем непросто.

Началась вторая мировая война. А выделить кендалловское вещество в больших количествах, нуж­ных для исследований, было чрезвычайно трудно. Наконец, химики нашли способ, которым удалось синтезировать препарат для клинических испытаний. И 21 сентября 1948 года одному из больных рев­матоидным полиартритом была сделана первая инъ­екция этого вещества, названного к тому времени кортизоном. Эффект этой инъекции положил нача­ло применению кортизона во всем мире.

КОРТИЗОН НЕОТКУДА ВЗЯТЬ

Как только были открыты лечебные свойства кор­тизона, медики захотели получить его в больших количествах. Сначала препарат изготовляли из жел­чи крупного рогатого скота, подвергая ее сложней­шей химической переработке. Но способ был на­столько сложен, а результаты так мизерны, что об удовлетворении потребностей медицины не могло быть и речи. И опытные химики приходили к мне­нию, что несмотря на открытие «субстанции икс» добывать столько кортизона, сколько нужно хотя бы для исследовательских целей, не говоря уже о лечебных, не удается и никогда не удастся.

КортизонИ все же, несмотря на пессимистические прогно­зы, выход нашелся. После долгих поисков, которые настойчиво вели разные группы ученых, в начале 50-х годов удалось обнаружить, что источником для синтеза кортизона могут быть вещества, содержа­щиеся в некоторых растениях. Первым был мекси­канский ямс, потом — восточноафриканское алоэ. Были созданы новые методы синтеза лекарства. Это дало возможность преодолеть трудности произ­водства препарата.

Разумеется, как только кортизон перестал быть дефицитнейшим средством, его начали применять для лечения. И скоро было обнаружено, что не только ревматоидный полиартрит поддается лече­нию кортизоном. К списку болезней, при которых помогало новое лекарство, добавлялись все новые названия: ревматизм, подагра, бронхиальная астма, сенная лихорадка, некоторые кожные и глазные бо­лезни…

Но в то же время оказалось, что препарат не безвреден — он часто вызывает у больных серьез­ные осложнения. Повышается кровяное давление, появляются признаки сахарной болезни — диабета, возникает даже язва желудка. Кроме серьезных «за» обнаружились не менее серьезные и многочис­ленные «против».

За открытием каждого нового лекарственного средства обычно следуют поиски других, более эф­фективных, безопасных или более простых и деше­вых веществ с таким же действием. И в случае с кортизоном такие поиски велись еще интенсивнее, чем обычно. Ведь, во-первых, кортизон открыл со­вершенно новое направление в лечении многих бо­лезней. Во-вторых, кортизон вызывал множество тя­желых осложнений. И, в-третьих, изготовлять это лекарство было трудно и дорого…

А для того чтобы искать заменители, нужно бы­ло прежде всего разобраться в происхождении и свойствах кортизона.

ЧТО ТАКОЕ СТЕРОИД?

Надпочечники, из которых впервые был выделен кортизон, представляют собой две небольшие желе­зы весом 5—8 грамм каждая, расположенные у верхних «полюсов» почек. Каждый надпочечник со­стоит из двух частей, совершенно различных по своей природе: центральной (мозговое вещество) и покрывающей ее со всех сторон наружной части, которая называется корой. Именно из этой коры и был извлечен кортизон.

Кроме кортизона, из коры надпочечников выде­лено сейчас около 40 стероидных соединений. Стероид — это вещество, у которого основа молекулы представляет собой кольцевую систему, нося­щую название циклопентанопергидрофенантрена. Каждому углеродному атому этой структуры при­своен условный номер. Стероиды, обладающие спо­собностью в той или иной степени оказывать на ор­ганизм гормональное действие, делятся на три груп­пы.

Стероиды первой группы (глюкокортикоиды) влияют на обмен углеводов и белков. Общность их химического строения — это обязатель­ный атом кислорода у 11-го углеродного атома циклопентанопергидрофенантреновой структуры и ги­дроксильная группа ОН у 17-го атома углерода. К ним принадлежат кортизон.

Вторую группу стероидных веществ, выделен­ных из коры надпочечников, составляют минералокортикоиды. Их роль — это сильное избирательное влияние на обмен солей и воды, в первую очередь, на соотношение между натрием и калием в организме. Самый важный из стероидов этой группы — альдостерон.

B третью группу стероидных веществ коры надпочечников входят соединения, которые по хи­мическому строению и характеру влияния на орга­низм тождественны половым гормонам или близки к ним. Одни из них обладают действием мужских половых гормонов, другие — женских. Сте­роидов, обладающих действием мужских гормонов, образуется в организме значительно больше. (Имен­но поэтому при некоторых заболеваниях коры над­почечников у женщин появляются мужские вторич­ные половые признаки — растут усы, борода.)

Но тщательное изучение веществ, оттекающих с кровью из надпочечников, показало, что кортизона среди них нет. Очевидно, при обычных условиях он не выделяется в кровь. Его роль в организме ос­тается пока не выясненной медициной и химией.

И нам остается только вернуться к первоначаль­ному вопросу — нельзя ли заменить кортизон ка­ким-то таким веществом, чтобы оно не вызывало при лечении опасных побочных явлений и чтобы по­лучение его было не очень сложным?

ОТ НАДПОЧЕЧНИКОВ ДО ГИПОФИЗА

Еще в 30-х годах исследователи выяснили, что «подачу» гормонов из коры надпочечников в кровь регулирует гормон, выделяемый совсем другой же­лезой. Это — адренокортикотропный гормон, слож­ное белковоподобное вещество с молекулярным весом около 4500, активная часть которого состоит из 24 аминокислот. Вырабатывается адренокортикотропный гормон в гипофизе, придатке головного мозга. Зависимость между этим гормоном и работой коры надпочечников двусторонняя. Повышается со­держание в крови гормонов из надпочечников — тормозится выработка адреникортикотропного гор­мона. Получается, если говорить языком кибернети­ки, система с обратной связью…

Под действием адренокортикотропного гормона в крови растет главным образом количество имение тех гормонов, действие которых аналогично эффек­ту кортизона. Именно поэтому попытка доктора Хенча применить адренокортикотропный гормон для лечения, вместо кортизона, была вполне обос­нованной. И действительно, клинические испытания адренокортикотропного гормона, проведенные в 1948 г. почти сразу же вслед за испытаниями кортизона, показали, что догадки эти были справед­ливы.

Но приготовление препарата адренокортикотропного гормона также вызывало вначале большие за­труднения. На первых порах гормон добывали, при­чем в очень малых количествах, только из гипофиза убитых свиней. Потом исследователи нашли, что из гипофиза других животных, например быков и ба­ранов, можно извлечь нужный гормон в гораздо большем количестве. Возникали и трудности совсем другого рода, обусловленные тем, что в гипофизе, кроме адренокортикотропного, содержатся и дру­гие гормоны. Попадая в препарат они оказывали на организм больного свое действие, часто совер­шенно нежелательное. Например, у человека появ­лялись на коже темные пятна. Оказалось, что вме­сте с адренокортикотропным гормоном в лекарство попадает другой гормон гипофиза. Он стимулирует образование пигмента, окрашивающего ткани… По­надобилось срочно совершенствовать способы очи­стки препарата.

КортизонЭто было сделано. Разумеется, изготовление пре­парата не стало от этого дешевле и проще. Но адренокортикотропный гормон, наряду с кортизоном, вошел в арсенал средств практической медицины.

Однако первый и самый важный вопрос — о ве­ществе, которое не вызывало бы вредных последст­вий, как кортизон,— этот вопрос оставался по-прежнему без ответа.

Кортизон, как мы уже говорили, не был обнару­жен в крови, оттекающей от надпочечников. Но среди соединений, активно выделяемых надпочеч­никами в кровь, оказалось другое —отличающееся от кортизона только тем, что с 11-м углеродным ато­мом его кольцевой системы соединен не одиночный атом кислорода, а гидроксильная группа ОН и еще один атом водорода. Были поставлены опыты — и оказалось, что, несмотря на это небольшое химиче­ское различие, гормон с гидроксильной группой (он был назван гидрокортизоном) способен по­давлять воспалительные процессы, как и кортизон

Но и вредное его действие на организм больно­го было точно таким же… Ответа на главный во­прос по-прежнему не было.

Становилось очевидным, что искать его надо на пути направленного, сознательного изменения хими­ческих свойств молекулы кортизона.

ХИМИКИ НАМЕРЕНЫ «УПРОСТИТЬ» МОЛЕКУЛУ…

Поиски новых кортизоноподобных средств нача­лись с попыток установить зависимость между стро­ением молекулы кортизона и его лечебным дейст­вием. Без конца, экспериментируя, шаг за шагом химики изменяли расположение групп, присоеди­ненных к основной циклопентанопергидрофенантреновой структуре. И как только изменялась хотя бы одна группа при третьем, одиннадцатом, семнадца­том, двадцатом или двадцать первом углеродноматомах молекулы, или нарушалась двойная связь между четвертым и пятым углеродными атомами, так лечебные свойства препарата исчезали. Что же до свойств вредных, то они преспокойно сохраня­лись и при измененных молекулах.

Например — гормон кортикостерон. Его единст­венное химическое отличие от гидрокортизона — отсутствие гидроксильной группы при 17-м углерод­ном атоме. Результат: введение кортикостерона в организм может вызвать любое осложнение, как и при инъекциях гидрокортизона или кортизона. Но и только — кортикостерон не лечит ни полиартрит, ни другие воспалительные процессы.

Это и другие подобные наблюдения, казалось бы, подсказывали, что возможна и противополож­ная ситуация. Именно та, которую искали несколько лет: вещество такого строения, которое будет обла­дать наибольшими целительными свойствами при ми­нимальных нежелательных последствиях.

В 1954 году, спустя шесть лет после открытия лечебных свойств кортизона, многочисленные попыт­ки химиков синтезировать кортизоноподобные сред­ства, наконец, увенчались успехом. Было создано два новых соединения — преднизон и преднизолон. Их полезное действие оказалось в три-четыре раза сильнее, чем у кортизона. А такие ос­ложнения, как отеки, сильная прибавка в весе, ги­пертония, очень характерные для кортизона, воз­никали при лечении новыми препаратами гораздо реже. Но молекулы остались «почти» без изменений: у преднизона два атома водорода заменены двойной связью между углеродными атомами 1 и 2. Преднизолон отличается от преднизона только тем, что в 11-м положении кислород заменен на гидро­ксильную группу.

Поиски продолжались. Были синтезированы еще более активные кортизоноподобные вещества, про­тивовоспалительные свойства которых резко усиле­ны атомом фтора и метильной группой. Одно из соединений такого типа — дексаметазон, который действует в 30—35 раз сильнее кортизона… Его уже начинают применять в клиниках.

И все-таки не все наши «но» можно считать за­черкнутыми.

Новые препараты не безвредны. Они так же сложны, как и кортизон. И до сих пор любая по­пытка химиков изменить основу строения его молекулы — циклопентанопергидрофенантреновое ядро — сразу же приводит к исчезновению целебных свойств.

Получить вещество с действием кортизона, но гораздо более простое, так и не удалось. Но попыт­ки побиться цели не прекращаются. На каком же пути может прийти успех?

Вместо того чтобы попытаться делать предсказа­ния, я хочу вернуться к самому началу нашего рас­сказа, обратить ваше внимание на те самые «слу­чайности», «везение» и «загадки», которые сопут­ствуют каждой научной pабoтe, какой бы буднич­ной она ни казалась, пока «задача» не решена.

Когда доктор Хенч впервые решил испытать кор­тизон на больном, он ввел ему, такую дозу, которая в то время, на основе правил лечения ле­карствами гормональной природы, считалась непо­мерно большой. Почему он это сделал — непонят­но, но если бы доза была меньшей, то, вероятно, никакого результата не последовало бы и открытие эффекта кортизона задержалось еще на много лет: кортизон в малых дозах не действует.

Повезло Хенчу и в том, что размер кристаллов его кортизона оказался достаточно малым и препа­рат всасывался в кровь с нужной скоростью. Будь кристаллы большего размера, всасывание шло бы медленно и действие «субстанции икс» могло почти не сказаться…

Случайность, удача? Почему-то она выпадает все­гда тем, кто упорно бьется над своим делом. Ис­кать ученый начал в 1929 году, решающей опыт сделал в сорок восьмом…

И еще одно. Со времени опубликования работы Хенча о лечении ревматоидного полиартрита кор­тизоном прошло 15 лет, выполнены тысячи экспе­риментальных и клинических исследований, сам Хенч удостоен высшей международной научной награ­ды — Нобелевской премии.

Но наблюдение, побудившее его начать поиски, так и осталось неразгаданным! До сих лор никто не знает, почему желтуха улучшает леченье ревма­тоидного полиартрита. Эта проблема все еще ждет своего удачливого исследователя. И никто не знает, не приведет ли ее решение к новым, не менее важным открытиям.

Кандидат медицинских наук И. Е. КИСИН

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>