Человеку 30—40 лет. Без всяких видимых причин у него начинают болеть суставы. Иногда это суставы рук, иногда — ног. Или боли появляются в спине, там, где позвоночник.
Потом суставы опухают. Человек двигается с трудом, а то .и вовсе теряет эту способность. Каждый пятый из заболевших выбывает из строя, становится инвалидом…
Это — ревматоидный полиартрит, болезнь далеко не такая уж редкая. В Европе, например, на каждые 1000 человек ею больны трое или даже пятеро. Лекарства больным ревматоидным полиартритом практически не помогали…
ЗАГАДОЧНАЯ СУБСТАНЦИЯ
В 1929 году один из пациентов американского врача Ф. Хенча, страдавший ревматоидным полиартритом, к несчастью, заболел еще и болезнью Боткина— желтухой, обусловленной поражением печени. И в самый разгар желтухи у больного совершенно неожиданно произошло резкое улучшение артрита…
Улучшение так улучшение — можно было пожать плечами и не обратить на это никакого внимания. Доктор Хенч поступил иначе: среди больных желтухой он стал разыскивать людей, страдающих полиартритом. Ему удалось найти 16 таких пациентов. И, наблюдая за течением их болезни, он пришел к твердому убеждению: первое совладение было не случайным.
Тогда Хенч стал искать другие совпадения. И вскоре заметил, что у больных ревматоидным полиартритом женщин боли в суставах обязательно уменьшаются в период беременности. И тогда Хенч сделал вполне допустимое, логичное предположение: в обоих случаях действует один и тот же фактор. Им может быть какое-то неизвестное химическое вещество.
Автор гипотезы заранее назвал его «антиревматической субстанцией икс» и начал искать эту загадочную субстанцию. В первую очередь испытанию подверглись все вещества, о которых было известно, что их концентрация в крови повышается при болезни Боткина и при беременности. На исследование брали различные составные части желчи и гормоны. Но «субстанция икс» не обнаруживалась. Так прошло около десяти лет.
КОРТИЗОН ПОЯВЛЯЕТСЯ
В 1938 г. Хенч познакомился с химиком Э. Кендаллом, который занимался выделением физиологически активных веществ из надпочечников (небольших желез, расположенных над почками и вырабатывающих гормоны). Два исследователя не раз обсуждали гипотезы о природе «субстанции икс». И однажды Кендалл рассказал о выделенном им из надпочечников животных веществе, обозначенном вначале греческой буквой Е — эпсилон. При испытаниях это вещество повышало устойчивость организма животных к холоду, физическому напряжению, брюшнотифозной вакцине и другим неблагоприятным воздействиям.
Хенч вспомнил, что в числе веществ, которые он изучал в поисках «субстанции икс», была и брюшнотифозная вакцина. И ему случалось наблюдать, что она тоже улучшает состояние больных ревматоидным полиартритом. Он решил проверить, нет ли какой-нибудь связи между этим явлением и повышением устойчивости организма к брюшнотифозной вакцине под действием вещества Е. Проверить — значит ввести это вещество в организм больного полиартритом. Но сделать это оказалось совсем непросто.
Началась вторая мировая война. А выделить кендалловское вещество в больших количествах, нужных для исследований, было чрезвычайно трудно. Наконец, химики нашли способ, которым удалось синтезировать препарат для клинических испытаний. И 21 сентября 1948 года одному из больных ревматоидным полиартритом была сделана первая инъекция этого вещества, названного к тому времени кортизоном. Эффект этой инъекции положил начало применению кортизона во всем мире.
КОРТИЗОН НЕОТКУДА ВЗЯТЬ
Как только были открыты лечебные свойства кортизона, медики захотели получить его в больших количествах. Сначала препарат изготовляли из желчи крупного рогатого скота, подвергая ее сложнейшей химической переработке. Но способ был настолько сложен, а результаты так мизерны, что об удовлетворении потребностей медицины не могло быть и речи. И опытные химики приходили к мнению, что несмотря на открытие «субстанции икс» добывать столько кортизона, сколько нужно хотя бы для исследовательских целей, не говоря уже о лечебных, не удается и никогда не удастся.
И все же, несмотря на пессимистические прогнозы, выход нашелся. После долгих поисков, которые настойчиво вели разные группы ученых, в начале 50-х годов удалось обнаружить, что источником для синтеза кортизона могут быть вещества, содержащиеся в некоторых растениях. Первым был мексиканский ямс, потом — восточноафриканское алоэ. Были созданы новые методы синтеза лекарства. Это дало возможность преодолеть трудности производства препарата.
Разумеется, как только кортизон перестал быть дефицитнейшим средством, его начали применять для лечения. И скоро было обнаружено, что не только ревматоидный полиартрит поддается лечению кортизоном. К списку болезней, при которых помогало новое лекарство, добавлялись все новые названия: ревматизм, подагра, бронхиальная астма, сенная лихорадка, некоторые кожные и глазные болезни…
Но в то же время оказалось, что препарат не безвреден — он часто вызывает у больных серьезные осложнения. Повышается кровяное давление, появляются признаки сахарной болезни — диабета, возникает даже язва желудка. Кроме серьезных «за» обнаружились не менее серьезные и многочисленные «против».
За открытием каждого нового лекарственного средства обычно следуют поиски других, более эффективных, безопасных или более простых и дешевых веществ с таким же действием. И в случае с кортизоном такие поиски велись еще интенсивнее, чем обычно. Ведь, во-первых, кортизон открыл совершенно новое направление в лечении многих болезней. Во-вторых, кортизон вызывал множество тяжелых осложнений. И, в-третьих, изготовлять это лекарство было трудно и дорого…
А для того чтобы искать заменители, нужно было прежде всего разобраться в происхождении и свойствах кортизона.
ЧТО ТАКОЕ СТЕРОИД?
Надпочечники, из которых впервые был выделен кортизон, представляют собой две небольшие железы весом 5—8 грамм каждая, расположенные у верхних «полюсов» почек. Каждый надпочечник состоит из двух частей, совершенно различных по своей природе: центральной (мозговое вещество) и покрывающей ее со всех сторон наружной части, которая называется корой. Именно из этой коры и был извлечен кортизон.
Кроме кортизона, из коры надпочечников выделено сейчас около 40 стероидных соединений. Стероид — это вещество, у которого основа молекулы представляет собой кольцевую систему, носящую название циклопентанопергидрофенантрена. Каждому углеродному атому этой структуры присвоен условный номер. Стероиды, обладающие способностью в той или иной степени оказывать на организм гормональное действие, делятся на три группы.
Стероиды первой группы (глюкокортикоиды) влияют на обмен углеводов и белков. Общность их химического строения — это обязательный атом кислорода у 11-го углеродного атома циклопентанопергидрофенантреновой структуры и гидроксильная группа ОН у 17-го атома углерода. К ним принадлежат кортизон.
Вторую группу стероидных веществ, выделенных из коры надпочечников, составляют минералокортикоиды. Их роль — это сильное избирательное влияние на обмен солей и воды, в первую очередь, на соотношение между натрием и калием в организме. Самый важный из стероидов этой группы — альдостерон.
B третью группу стероидных веществ коры надпочечников входят соединения, которые по химическому строению и характеру влияния на организм тождественны половым гормонам или близки к ним. Одни из них обладают действием мужских половых гормонов, другие — женских. Стероидов, обладающих действием мужских гормонов, образуется в организме значительно больше. (Именно поэтому при некоторых заболеваниях коры надпочечников у женщин появляются мужские вторичные половые признаки — растут усы, борода.)
Но тщательное изучение веществ, оттекающих с кровью из надпочечников, показало, что кортизона среди них нет. Очевидно, при обычных условиях он не выделяется в кровь. Его роль в организме остается пока не выясненной медициной и химией.
И нам остается только вернуться к первоначальному вопросу — нельзя ли заменить кортизон каким-то таким веществом, чтобы оно не вызывало при лечении опасных побочных явлений и чтобы получение его было не очень сложным?
ОТ НАДПОЧЕЧНИКОВ ДО ГИПОФИЗА
Еще в 30-х годах исследователи выяснили, что «подачу» гормонов из коры надпочечников в кровь регулирует гормон, выделяемый совсем другой железой. Это — адренокортикотропный гормон, сложное белковоподобное вещество с молекулярным весом около 4500, активная часть которого состоит из 24 аминокислот. Вырабатывается адренокортикотропный гормон в гипофизе, придатке головного мозга. Зависимость между этим гормоном и работой коры надпочечников двусторонняя. Повышается содержание в крови гормонов из надпочечников — тормозится выработка адреникортикотропного гормона. Получается, если говорить языком кибернетики, система с обратной связью…
Под действием адренокортикотропного гормона в крови растет главным образом количество имение тех гормонов, действие которых аналогично эффекту кортизона. Именно поэтому попытка доктора Хенча применить адренокортикотропный гормон для лечения, вместо кортизона, была вполне обоснованной. И действительно, клинические испытания адренокортикотропного гормона, проведенные в 1948 г. почти сразу же вслед за испытаниями кортизона, показали, что догадки эти были справедливы.
Но приготовление препарата адренокортикотропного гормона также вызывало вначале большие затруднения. На первых порах гормон добывали, причем в очень малых количествах, только из гипофиза убитых свиней. Потом исследователи нашли, что из гипофиза других животных, например быков и баранов, можно извлечь нужный гормон в гораздо большем количестве. Возникали и трудности совсем другого рода, обусловленные тем, что в гипофизе, кроме адренокортикотропного, содержатся и другие гормоны. Попадая в препарат они оказывали на организм больного свое действие, часто совершенно нежелательное. Например, у человека появлялись на коже темные пятна. Оказалось, что вместе с адренокортикотропным гормоном в лекарство попадает другой гормон гипофиза. Он стимулирует образование пигмента, окрашивающего ткани… Понадобилось срочно совершенствовать способы очистки препарата.
Это было сделано. Разумеется, изготовление препарата не стало от этого дешевле и проще. Но адренокортикотропный гормон, наряду с кортизоном, вошел в арсенал средств практической медицины.
Однако первый и самый важный вопрос — о веществе, которое не вызывало бы вредных последствий, как кортизон,— этот вопрос оставался по-прежнему без ответа.
Кортизон, как мы уже говорили, не был обнаружен в крови, оттекающей от надпочечников. Но среди соединений, активно выделяемых надпочечниками в кровь, оказалось другое —отличающееся от кортизона только тем, что с 11-м углеродным атомом его кольцевой системы соединен не одиночный атом кислорода, а гидроксильная группа ОН и еще один атом водорода. Были поставлены опыты — и оказалось, что, несмотря на это небольшое химическое различие, гормон с гидроксильной группой (он был назван гидрокортизоном) способен подавлять воспалительные процессы, как и кортизон
Но и вредное его действие на организм больного было точно таким же… Ответа на главный вопрос по-прежнему не было.
Становилось очевидным, что искать его надо на пути направленного, сознательного изменения химических свойств молекулы кортизона.
ХИМИКИ НАМЕРЕНЫ «УПРОСТИТЬ» МОЛЕКУЛУ…
Поиски новых кортизоноподобных средств начались с попыток установить зависимость между строением молекулы кортизона и его лечебным действием. Без конца, экспериментируя, шаг за шагом химики изменяли расположение групп, присоединенных к основной циклопентанопергидрофенантреновой структуре. И как только изменялась хотя бы одна группа при третьем, одиннадцатом, семнадцатом, двадцатом или двадцать первом углеродноматомах молекулы, или нарушалась двойная связь между четвертым и пятым углеродными атомами, так лечебные свойства препарата исчезали. Что же до свойств вредных, то они преспокойно сохранялись и при измененных молекулах.
Например — гормон кортикостерон. Его единственное химическое отличие от гидрокортизона — отсутствие гидроксильной группы при 17-м углеродном атоме. Результат: введение кортикостерона в организм может вызвать любое осложнение, как и при инъекциях гидрокортизона или кортизона. Но и только — кортикостерон не лечит ни полиартрит, ни другие воспалительные процессы.
Это и другие подобные наблюдения, казалось бы, подсказывали, что возможна и противоположная ситуация. Именно та, которую искали несколько лет: вещество такого строения, которое будет обладать наибольшими целительными свойствами при минимальных нежелательных последствиях.
В 1954 году, спустя шесть лет после открытия лечебных свойств кортизона, многочисленные попытки химиков синтезировать кортизоноподобные средства, наконец, увенчались успехом. Было создано два новых соединения — преднизон и преднизолон. Их полезное действие оказалось в три-четыре раза сильнее, чем у кортизона. А такие осложнения, как отеки, сильная прибавка в весе, гипертония, очень характерные для кортизона, возникали при лечении новыми препаратами гораздо реже. Но молекулы остались «почти» без изменений: у преднизона два атома водорода заменены двойной связью между углеродными атомами 1 и 2. Преднизолон отличается от преднизона только тем, что в 11-м положении кислород заменен на гидроксильную группу.
Поиски продолжались. Были синтезированы еще более активные кортизоноподобные вещества, противовоспалительные свойства которых резко усилены атомом фтора и метильной группой. Одно из соединений такого типа — дексаметазон, который действует в 30—35 раз сильнее кортизона… Его уже начинают применять в клиниках.
И все-таки не все наши «но» можно считать зачеркнутыми.
Новые препараты не безвредны. Они так же сложны, как и кортизон. И до сих пор любая попытка химиков изменить основу строения его молекулы — циклопентанопергидрофенантреновое ядро — сразу же приводит к исчезновению целебных свойств.
Получить вещество с действием кортизона, но гораздо более простое, так и не удалось. Но попытки побиться цели не прекращаются. На каком же пути может прийти успех?
Вместо того чтобы попытаться делать предсказания, я хочу вернуться к самому началу нашего рассказа, обратить ваше внимание на те самые «случайности», «везение» и «загадки», которые сопутствуют каждой научной pабoтe, какой бы будничной она ни казалась, пока «задача» не решена.
Когда доктор Хенч впервые решил испытать кортизон на больном, он ввел ему, такую дозу, которая в то время, на основе правил лечения лекарствами гормональной природы, считалась непомерно большой. Почему он это сделал — непонятно, но если бы доза была меньшей, то, вероятно, никакого результата не последовало бы и открытие эффекта кортизона задержалось еще на много лет: кортизон в малых дозах не действует.
Повезло Хенчу и в том, что размер кристаллов его кортизона оказался достаточно малым и препарат всасывался в кровь с нужной скоростью. Будь кристаллы большего размера, всасывание шло бы медленно и действие «субстанции икс» могло почти не сказаться…
Случайность, удача? Почему-то она выпадает всегда тем, кто упорно бьется над своим делом. Искать ученый начал в 1929 году, решающей опыт сделал в сорок восьмом…
И еще одно. Со времени опубликования работы Хенча о лечении ревматоидного полиартрита кортизоном прошло 15 лет, выполнены тысячи экспериментальных и клинических исследований, сам Хенч удостоен высшей международной научной награды — Нобелевской премии.
Но наблюдение, побудившее его начать поиски, так и осталось неразгаданным! До сих лор никто не знает, почему желтуха улучшает леченье ревматоидного полиартрита. Эта проблема все еще ждет своего удачливого исследователя. И никто не знает, не приведет ли ее решение к новым, не менее важным открытиям.
Кандидат медицинских наук И. Е. КИСИН