ВЕЩЕСТВО ИЗ ЛЕГЕНД

Лекарства, о которых пойдет речь, появи­лись в практике врача всего десять-пятнадцать лет назад. Сейчас без них не обхо­дится почти ни одна трудная и долгая хи­рургическая операция, они стали одним из самых необходимых средств в арсенале современной медицины. Но история этих лекарств — как это нередко бывало со мно­гими целебными препаратами — началась на много веков раньше.

Среди многих легенд об открытой ими удивительной заокеанской стране спутники Христофора Колумба привезли рассказ о страшном яде, известном местному населе­нию, о яде, поражающем наповал и чело­века и зверя — кураре. С тех пор евро­пейцам пришлось наслышаться еще немало удивительных историй о смертоносном ве­ществе, наблюдать самим его действие и даже испытать его на себе.

Южноамериканские индейцы использо­вали кураре при исполнении религиозных обрядов, на охоте и на войне. Обычно они смазывали ядом наконечники боевых стрел.

«…Индеец, не говоря ни слова, схватил свой сарбакан (духовое ружье) и прокрал­ся кустарниками к дереву. Там он несколь­ко минут оставался в неподвижности, за­тем, вложив стрелу в сарбакан, поднял это оружие, поднес его к губам, держа один конец близ самого рта, что требовало нема­лой сноровки, так как трубка была очень длинна. Затем, набрав побольше воздуха в легкие, он дунул в трубу… Леон, затаив дыхание, не сводил глаз с тапира. Бедное животное продолжало пастись, не подозре­вая об опасности. Вдруг оно вздрогнуло, прекратило есть, потом снова принялось рвать корни, но уже более вяло, затем еще раз остановилось, зашаталось и с громким плеском упало на дно. Кураре оказало свое действие: тапир был мертв».— Так описывал Майн Рид сцену индейской охоты в ро­мане «Изгнанники в лесу».

Кураре очень долго было окружено ореолом таинственности. Секрет его приго­товления ревниво оберегался индейцами, и только постепенно на основе легенд, пре­даний и по рассказам отдельных путеше­ственников, сумевших завоевать доверие местного населения, удалось раскрыть этот секрет.

По обычаю, яд приготовляли старейшие женщины племени. На костре, в большом котле, варились корни ядовитых растений вместе со смолянистыми соками, змеиным ядом, головами муравьев, хвостами скор­пионов. Яд признавался годным только в том случае, если от вдыхания паров хотя бы одна из варивших его старух теряла созна­ние или погибала. Если же женщины чув­ствовали себя хорошо, кураре считали негодным, а его приготовителей жестоко наказывали.

Индейцы хранили яд в бамбуковых трубках, выдолбленных изнутри тыквах или маленьких глиняных горшочках. Кураре, чем-то напоминающее смолу, легко и проч­но прилипало к наконечникам стрел. Ин­дейцы справедливо считали эти стрелы страшнее любого оружия.

После долгих и настойчивых поисков европейцам удалось установить, что основ­ным смертоносным началом туземного яда являются соки южноамериканских расте­ний — стрихнос и хондодендрон.

Но сам механизм действия яда на жи­вой организм оставался загадкой в течение столетий. Ее пытались решить многие есте­ствоиспытатели. Постепенно кураре превра­щалось в объект многочисленных научных исследований. Заманчиво было не только понять причину его силы, но и найти про­тивоядие. А позднее появилась мысль использовать его даже в лечебных целях.

ПОДСТУПЫ К ЗАГАДКЕ

Со временем природа действия яда на­чинала все же проясняться. Поворотным пунктом послужило, пожалуй, одно случай­ное наблюдение. Ослица, раненная отрав­ленной стрелой, была спасена энергичным вдуванием воздуха в ее легкие. Напраши­вался вывод: смерть от кураре наступает из-за остановки дыхания. Значит, яд дол­жен парализовать дыхательные мышцы. Позднее выяснилось, что кураре вначале парализует мышцы головы, шеи, туловища, дыхательная же мускулатура поражается в последнюю очередь.

Исследователей заинтересовал вопрос о природе этого паралича. На что действует яд? На нервные центры, расположенные в головном или спинном мозгу, на нервы, которые идут от этих центров к мышцам, или непосредственно на мышцы? Крупный ученый прошлого века К. Бернар провел серию опытов. Он перевязывал у лягушки артерию, снабжающую кровью заднюю лап­ку, и вводил ей кураре. Через несколько минут у лягушки оказывались парализо­ванными все мышцы за исключением пере­вязанной лапки. Попасть сюда вместе с кровью яд не мог, но ведь в нервные цент­ры, управляющие лапкой, он проникал бес­препятственно! К. Бернар сделал вывод, что паралич, вызываемый кураре, не связан с действием на центральную нервную си­стему.

Далее опыты велись на изолированной мышце лягушки и относящемся к ней нерве. В обычных условиях раздражение нерва электрическим током вызывает сокращение мышцы. Исследователь опускал в раствор кураре нерв и вновь раздражал его элек­трическим током. Мышца продолжала со­кращаться.

Затем и саму мышцу погружали в ядо­витый раствор. После этого она переставала реагировать на раздражение нерва, но, тем не менее, сокращалась, если на нее непо­средственно действовали электрическим то­ком. Так родилось предположение, что ку­раре действует не на нерв и не на мышцу, а на место их соединения.

Дальнейшее выяснение механизма дей­ствия кураре оказалось связанным с откры­тием ацетилхолина, — вещества, которое играет роль посредника в передаче возбуж­дения от нерва к мышце и другим органам. Ацетилхолин оказался эфиром аминоспирта холина и уксусной кислоты:

Выяснилось, что каждый импульс возбуж­дения (биоток), поступающий по нерву к мышце, вызывает выделение из нервного окончания ацетилхолина, под действием ко­торого мышечное волокно возбуждается и начинает сокращаться.

Определение роли ацетилхолина в пере­даче возбуждения, факт, сам по себе выдаю­щийся в науке о живом организме, — пока­зало, что ключ к решению загадки кураре таится во взаимодействии именно двух ве­ществ: самого яда и переносчика нервного импульса. Наибольшее внимание привлека­ли два факта. Прежде всего отравление ни­как не сказывалось на выделении нервны­ми окончаниями ацетилхолина. Следова­тельно, кураре не вызывало их паралича. Кроме того, оказалось, что кураре пре­кращает реакцию мышцы не только на электрическое раздражение, но и на дей­ствие ацетилхолина. Из этого был сделан вывод, что в мышцах существуют опреде­ленные биохимические системы, которые при взаимодействии с ними ацетилхолина вызывают возбуждение мышечных волокон. Секрет кураре как раз и таился в его свой­стве как-то блокировать эти системы и ли­шать их способности реагировать с ацетил- холином.

Разгадать этот секрет до конца могла помочь только расшифровка химического строения яда.

КУРАРЕ ПОДДАЕТСЯ РАСШИФРОВКЕ

Установление химического строения ку­раре оказалось чрезвычайно сложным де­лом. В течение почти семидесяти лет про­должались попытки выяснить его химиче­скую природу и, наконец, в 1935 г. ученому Кингу удалось решить задачу. Из бразиль­ского музея он получил образец яда, упако­ванный в бамбуковую трубку. Такой яд назывался трубочным кураре и изготовлял­ся, главным образом, из растений вида хондодендрон. Исследования Кинга нача­лись с того, что из кураре было выделено чистое кристаллическое вещество, обладав­шее всеми свойствами яда. Это вещество получило название тубокурарина.

Затем перед ученым встала задача уста­новить элементы, из которых состоит моле­кула тубокурарина. Тубокурарин нагрева­ли— при этом он разрушался — и его остат­ки подвергали действию различных химиче­ских реактивов, которые словно лакмусовая бумажка помогали выявлять присутствие того или иного элемента. Чтобы выяснить, например, входит ли в исследуемое соеди­нение азот, разрушенный тубокурарин сплавляли с металлическим натрием. Если азот действительно присутствовал, тут он должен был перейти в цианистый калий. Добавка соли железа превращает циани­стый калий в соединение синего цвета — берлинскую лазурь. В ходе опытов содер­жимое пробирки на самом деле окрашива­лось в синий цвет. Химический анализ под­твердил присутствие азота в молекуле тубокурарина. Подобным же путем установили, что в состав таинственного яда входят еще три элемента: углерод, водород и кислород.

Следующая задача химиков сводилась к определению точного количества атомов каждого элемента в составе одной молеку­лы тубокурарина. Методы аналитической химии позволили справиться с этой задачей сравнительно легко и быстро. Последовала серия опытов и расчетов — и на листе бума­ги впервые возникла формула: С₃₆Н₄₆N₂O₈.

Однако, самое главное было впереди. Эмпирической формулы далеко не доста­точно, чтобы судить о природе какого бы то ни было органического соединения. Нужно было еще выяснить строение вещества, установить характер связей, существующих между всеми 94 атомами тубокурарина.

Сложнейший процесс выяснения струк­туры вещества можно сравнить с расшиф­ровкой рукописи на неизвестном языке. Одна загадка сменяет тут другую. Доста­точно взглянуть на структурную формулу тубокурарина, чтобы представить трудность задачи, которая была решена учеными:
В состав молекулы тубокурарина вхо­дят два атома азота, соединенные каждый с четырьмя углеродными атомами. Атом азота в такой молекулярной конструкции носит название четвертичного. Именно на четвертичные атомы и обратили внимание химики, изучавшие строение тубокурарина. Это было связано с установлением одной важной закономерности общего характера, которая относится к веществам, близким к естественным продуктам обмена.

Среди фармакологических препаратов, напоминающих по строению природные биохимические агенты, есть два типа соеди­нений: одни сходны по действию с этими агентами, другие обладают как раз обрат­ным (антагонистическим) действием. Обыч­но у антагонистов структура схожа с есте­ственным биохимическим веществом, но вместе с тем она отличается иногда зна­чительно большей сложностью. Как говорят в этих случаях фармакологи, какая-то часть молекулы антагониста «утяжелена» по сравнению с природным веществом. «Утя­желение» может возникнуть из-за присут­ствия сложных циклических структур.

Исходя из этой закономерности, есте­ственно было сравнить строение тубокура­рина и ацетилхолина. При первом же взгля­де на структурные формулы обоих веществ, обращает на себя внимание присутствие и в молекуле ацетилхолина и в молекуле тубокурарина четвертичного атома азота. Это сходство послужило одним из основа­ний для создания теории о конкурентном типе действия кураре.

Согласно этой теории тубокурарин, бла­годаря некоторому сходству с ацетилхолином, вступает в реакцию с теми же биохи­мическими системами, с которыми взаимо­действует ацетилхолин при передаче нерв­ного импульса. Однако из-за разницы в объеме молекул тубокурарин не может вы­звать нормального физиологического процесса, он лишь связывает реактивные биохимические системы, а значит препятствует их взаимодействию с ацетилхолином. Та­ким образом, между ацетилхолином и тубокурарином возникает настоящая конкурен­ция, и при достаточной концентрации антагонист-кураре вытесняет из реакции своего конкурента — ацетилхолин.

Кураре можно образно сравнить с под­дельным ключом, который застрял в замоч­ной скважине. Он похож на настоящий ключ и поэтому вошел в отверстие. Однако от­крыть им дверь нельзя, так как он не соот­ветствует механизму замка. Замок оказался «блокированным». Также блокирует функ­цию нервно-мышечного соединения и ку­раре.

ЯД СТАНОВИТСЯ ЛЕКАРСТВОМ

Четыре века действие кураре было из­вестно европейцам. Постепенно раскрыва­лись все секреты легендарного яда. И в какой-то момент закономерно встал вопрос: а нельзя ли обратить на благо человеку страшные свойства этого вещества?

Поле деятельности для кураре отыска­лось быстро. В хирургической практике — при долгих и трудных операциях — врачу необходимо полностью расслабить мышцы больного. Обычно для этого прибегают к помощи наркотиков, например, эфира. Но наркотики требуются при этом в очень боль­ших дозах, а с дозой растет и их вредное влияние на организм. Как же ограничить применение наркотических средств и вместе с тем добиваться полного расслабления мышечных тканей. Вот тут и вспомнили о кураре.

Было решено соединить действие нарко­тических средств и тубокурарина, очищен­ные препараты которого уже были получе­ны к тому времени. Провели серию экспери­ментов на животных, а затем эту необычную комбинацию стали использовать и при опе­рациях на людях. Успех превзошел все ожидания. Тубокурарин не только расслаб­лял мышцы больного, но и усиливал дей­ствие наркотических средств. Это позволило в два-три раза уменьшить дозы эфира, а значит, стало значительно слабее вредное действие наркотика на организм. Достиг­нутый успех широко раскрыл для тубокурарина двери операционных всего мира. И вот уже 15—20 лет это лекарство занимает важное место в арсенале врачей.

Широкие возможности применения ку­раре в хирургии побудили фармакологов начать интенсивные поиски новых средств такого же типа. Как мы знаем, химическое строение тубокурарина было к тому време­ни точно установлено, и ученые решили по­пытаться «упростить» сложную молекулу этого вещества. Удалось синтезировать большое количество соединений, структура которых напоминала строение тубокурари­на, но была значительно проще. Эти веще­ства содержали четвертичные атомы азота, соединенные между собой циклическими цепями из углеродных атомов.

Свойства новых веществ тщательно ис­следовались, и, наконец, было обнаружено, что группа соединений, представляющая собой эфиры холина с фенолами, наделена курареподобными свойствами. А одно ве­щество этой группы — пиролаксон — лишь незначительно уступало тубокурарину по силе действия. Так в клиниках появился первый синтетический заменитель кураре.

Дальнейший процесс совершенствования курареподобных веществ пошел значитель­но быстрее. Был создан препарат диплацин, который выгодно отличался от тубокурари­на большей широтой терапевтического дей­ствия. Это значит, что разница между смер­тельной дозой, вызывающей остановку ды­хания, и дозой, просто расслабляющей организм, была у него больше, чем у кураре. Это значительно облегчило работу хирурга, которому в обращении с тубокурарином при­ходилось соблюдать большую осторожность.

Действие другого синтетического препа­рата— парамиона — оказалось еще более сильным, чем у тубокурарина. Были откры­ты курареподобные свойства у полиметиленбисаммонийных соединений. Эти веще­ства в отличие от тубокурарина не содержат в своей молекуле циклических комплексов. Но в них, как и в тубокурарине, есть два четвертичных атома азота, соединенных це­почкой из метиленовых групп.

Исследователи заметили, что с увеличе­нием числа метиленовых групп между ато­мами азота возрастает и сила действия синтезируемых соединений. Максимум курареподобного действия оказался у веще­ства с десятью метиленовыми группами в цепи между атомами азота. Активность соединений с большей длиной цепочки на­чинает убывать. Чем это вызывается?

При десяти углеродных атомах в цепи расстояние между четвертичными атомами азота составляет 13—15 А (А равен 0,1 мил­лимикрона). Интересно, что в молекуле тубокурарина оно приблизительно такое же. Можно предполагать, что максимум актив­ности у соединения с десятью углеродными атомами объясняется тем, что простран­ственное расположение атомов азота в мо­лекуле вещества больше всего соответствует расположению атомов в системах живого организма, с которыми оно взаимодействует.

Вещество с цепочкой из десяти углерод­ных атомов между четвертичными атомами азота получило название декаметоний. Оно оказалось в 5 раз сильнее тубокурарина.

Поиски курареподобных веществ про­должались. Некоторые исследователи реши­ли взять за образец структуру ацетилхоли- на. Этот путь оказался весьма плодотвор­ным. Вскоре был получен очень активный препарат — дитилин, который состоит из двух молекул ацетилхолина, соединенных между собой кислотными концами. Инте­ресно, что в молекуле дитилина так же, как и в молекуле декаметония, между двумя четвертичными атомами азота находится такая же цепочка. И для этого ряда соеди­нений оказался верным принцип: максимум активности — у веществ с расстоянием 13 — 15 А между атомами азота.

Дитилин оказался кратковременно дей­ствующим препаратом. Его эффект наблю­дается 4—7 минут, в то время как действие других средств длится от двадцати до соро­ка. Эта особенность дитилина объясняется тем, что из-за большого сходства с ацетил- холином он быстро разрушается холинэстеразой — тем же ферментом, что разрушает и ацетилхолин. Вместе с тем дитилин ока­зался и наименее токсичным из всех извест­ных курареподобных средств.

Поиски средств, расслабляющих мышеч­ную систему, не прекращаются. И есть все основания ожидать, что еще не раз веще­ства, построенные по образу и подобию одного из сильнейших ядов природы, при­дут на помощь врачу в его борьбе за жизнь человека.

Кандидат медицинских наук И. Е. КИСИН