ВЕЩЕСТВО ИЗ ЛЕГЕНД
Лекарства, о которых пойдет речь, появились в практике врача всего десять-пятнадцать лет назад. Сейчас без них не обходится почти ни одна трудная и долгая хирургическая операция, они стали одним из самых необходимых средств в арсенале современной медицины. Но история этих лекарств — как это нередко бывало со многими целебными препаратами — началась на много веков раньше.
Среди многих легенд об открытой ими удивительной заокеанской стране спутники Христофора Колумба привезли рассказ о страшном яде, известном местному населению, о яде, поражающем наповал и человека и зверя — кураре. С тех пор европейцам пришлось наслышаться еще немало удивительных историй о смертоносном веществе, наблюдать самим его действие и даже испытать его на себе.
Южноамериканские индейцы использовали кураре при исполнении религиозных обрядов, на охоте и на войне. Обычно они смазывали ядом наконечники боевых стрел.
«…Индеец, не говоря ни слова, схватил свой сарбакан (духовое ружье) и прокрался кустарниками к дереву. Там он несколько минут оставался в неподвижности, затем, вложив стрелу в сарбакан, поднял это оружие, поднес его к губам, держа один конец близ самого рта, что требовало немалой сноровки, так как трубка была очень длинна. Затем, набрав побольше воздуха в легкие, он дунул в трубу… Леон, затаив дыхание, не сводил глаз с тапира. Бедное животное продолжало пастись, не подозревая об опасности. Вдруг оно вздрогнуло, прекратило есть, потом снова принялось рвать корни, но уже более вяло, затем еще раз остановилось, зашаталось и с громким плеском упало на дно. Кураре оказало свое действие: тапир был мертв».— Так описывал Майн Рид сцену индейской охоты в романе «Изгнанники в лесу».
Кураре очень долго было окружено ореолом таинственности. Секрет его приготовления ревниво оберегался индейцами, и только постепенно на основе легенд, преданий и по рассказам отдельных путешественников, сумевших завоевать доверие местного населения, удалось раскрыть этот секрет.
По обычаю, яд приготовляли старейшие женщины племени. На костре, в большом котле, варились корни ядовитых растений вместе со смолянистыми соками, змеиным ядом, головами муравьев, хвостами скорпионов. Яд признавался годным только в том случае, если от вдыхания паров хотя бы одна из варивших его старух теряла сознание или погибала. Если же женщины чувствовали себя хорошо, кураре считали негодным, а его приготовителей жестоко наказывали.
Индейцы хранили яд в бамбуковых трубках, выдолбленных изнутри тыквах или маленьких глиняных горшочках. Кураре, чем-то напоминающее смолу, легко и прочно прилипало к наконечникам стрел. Индейцы справедливо считали эти стрелы страшнее любого оружия.
После долгих и настойчивых поисков европейцам удалось установить, что основным смертоносным началом туземного яда являются соки южноамериканских растений — стрихнос и хондодендрон.
Но сам механизм действия яда на живой организм оставался загадкой в течение столетий. Ее пытались решить многие естествоиспытатели. Постепенно кураре превращалось в объект многочисленных научных исследований. Заманчиво было не только понять причину его силы, но и найти противоядие. А позднее появилась мысль использовать его даже в лечебных целях.
ПОДСТУПЫ К ЗАГАДКЕ
Со временем природа действия яда начинала все же проясняться. Поворотным пунктом послужило, пожалуй, одно случайное наблюдение. Ослица, раненная отравленной стрелой, была спасена энергичным вдуванием воздуха в ее легкие. Напрашивался вывод: смерть от кураре наступает из-за остановки дыхания. Значит, яд должен парализовать дыхательные мышцы. Позднее выяснилось, что кураре вначале парализует мышцы головы, шеи, туловища, дыхательная же мускулатура поражается в последнюю очередь.
Исследователей заинтересовал вопрос о природе этого паралича. На что действует яд? На нервные центры, расположенные в головном или спинном мозгу, на нервы, которые идут от этих центров к мышцам, или непосредственно на мышцы? Крупный ученый прошлого века К. Бернар провел серию опытов. Он перевязывал у лягушки артерию, снабжающую кровью заднюю лапку, и вводил ей кураре. Через несколько минут у лягушки оказывались парализованными все мышцы за исключением перевязанной лапки. Попасть сюда вместе с кровью яд не мог, но ведь в нервные центры, управляющие лапкой, он проникал беспрепятственно! К. Бернар сделал вывод, что паралич, вызываемый кураре, не связан с действием на центральную нервную систему.
Далее опыты велись на изолированной мышце лягушки и относящемся к ней нерве. В обычных условиях раздражение нерва электрическим током вызывает сокращение мышцы. Исследователь опускал в раствор кураре нерв и вновь раздражал его электрическим током. Мышца продолжала сокращаться.
Затем и саму мышцу погружали в ядовитый раствор. После этого она переставала реагировать на раздражение нерва, но, тем не менее, сокращалась, если на нее непосредственно действовали электрическим током. Так родилось предположение, что кураре действует не на нерв и не на мышцу, а на место их соединения.
Дальнейшее выяснение механизма действия кураре оказалось связанным с открытием ацетилхолина, — вещества, которое играет роль посредника в передаче возбуждения от нерва к мышце и другим органам. Ацетилхолин оказался эфиром аминоспирта холина и уксусной кислоты:
Выяснилось, что каждый импульс возбуждения (биоток), поступающий по нерву к мышце, вызывает выделение из нервного окончания ацетилхолина, под действием которого мышечное волокно возбуждается и начинает сокращаться.
Определение роли ацетилхолина в передаче возбуждения, факт, сам по себе выдающийся в науке о живом организме, — показало, что ключ к решению загадки кураре таится во взаимодействии именно двух веществ: самого яда и переносчика нервного импульса. Наибольшее внимание привлекали два факта. Прежде всего отравление никак не сказывалось на выделении нервными окончаниями ацетилхолина. Следовательно, кураре не вызывало их паралича. Кроме того, оказалось, что кураре прекращает реакцию мышцы не только на электрическое раздражение, но и на действие ацетилхолина. Из этого был сделан вывод, что в мышцах существуют определенные биохимические системы, которые при взаимодействии с ними ацетилхолина вызывают возбуждение мышечных волокон. Секрет кураре как раз и таился в его свойстве как-то блокировать эти системы и лишать их способности реагировать с ацетил- холином.
Разгадать этот секрет до конца могла помочь только расшифровка химического строения яда.
КУРАРЕ ПОДДАЕТСЯ РАСШИФРОВКЕ
Установление химического строения кураре оказалось чрезвычайно сложным делом. В течение почти семидесяти лет продолжались попытки выяснить его химическую природу и, наконец, в 1935 г. ученому Кингу удалось решить задачу. Из бразильского музея он получил образец яда, упакованный в бамбуковую трубку. Такой яд назывался трубочным кураре и изготовлялся, главным образом, из растений вида хондодендрон. Исследования Кинга начались с того, что из кураре было выделено чистое кристаллическое вещество, обладавшее всеми свойствами яда. Это вещество получило название тубокурарина.
Затем перед ученым встала задача установить элементы, из которых состоит молекула тубокурарина. Тубокурарин нагревали— при этом он разрушался — и его остатки подвергали действию различных химических реактивов, которые словно лакмусовая бумажка помогали выявлять присутствие того или иного элемента. Чтобы выяснить, например, входит ли в исследуемое соединение азот, разрушенный тубокурарин сплавляли с металлическим натрием. Если азот действительно присутствовал, тут он должен был перейти в цианистый калий. Добавка соли железа превращает цианистый калий в соединение синего цвета — берлинскую лазурь. В ходе опытов содержимое пробирки на самом деле окрашивалось в синий цвет. Химический анализ подтвердил присутствие азота в молекуле тубокурарина. Подобным же путем установили, что в состав таинственного яда входят еще три элемента: углерод, водород и кислород.
Следующая задача химиков сводилась к определению точного количества атомов каждого элемента в составе одной молекулы тубокурарина. Методы аналитической химии позволили справиться с этой задачей сравнительно легко и быстро. Последовала серия опытов и расчетов — и на листе бумаги впервые возникла формула: С36Н46N2O8.
Однако, самое главное было впереди. Эмпирической формулы далеко не достаточно, чтобы судить о природе какого бы то ни было органического соединения. Нужно было еще выяснить строение вещества, установить характер связей, существующих между всеми 94 атомами тубокурарина.
Сложнейший процесс выяснения структуры вещества можно сравнить с расшифровкой рукописи на неизвестном языке. Одна загадка сменяет тут другую. Достаточно взглянуть на структурную формулу тубокурарина, чтобы представить трудность задачи, которая была решена учеными:
В состав молекулы тубокурарина входят два атома азота, соединенные каждый с четырьмя углеродными атомами. Атом азота в такой молекулярной конструкции носит название четвертичного. Именно на четвертичные атомы и обратили внимание химики, изучавшие строение тубокурарина. Это было связано с установлением одной важной закономерности общего характера, которая относится к веществам, близким к естественным продуктам обмена.
Среди фармакологических препаратов, напоминающих по строению природные биохимические агенты, есть два типа соединений: одни сходны по действию с этими агентами, другие обладают как раз обратным (антагонистическим) действием. Обычно у антагонистов структура схожа с естественным биохимическим веществом, но вместе с тем она отличается иногда значительно большей сложностью. Как говорят в этих случаях фармакологи, какая-то часть молекулы антагониста «утяжелена» по сравнению с природным веществом. «Утяжеление» может возникнуть из-за присутствия сложных циклических структур.
Исходя из этой закономерности, естественно было сравнить строение тубокурарина и ацетилхолина. При первом же взгляде на структурные формулы обоих веществ, обращает на себя внимание присутствие и в молекуле ацетилхолина и в молекуле тубокурарина четвертичного атома азота. Это сходство послужило одним из оснований для создания теории о конкурентном типе действия кураре.
Согласно этой теории тубокурарин, благодаря некоторому сходству с ацетилхолином, вступает в реакцию с теми же биохимическими системами, с которыми взаимодействует ацетилхолин при передаче нервного импульса. Однако из-за разницы в объеме молекул тубокурарин не может вызвать нормального физиологического процесса, он лишь связывает реактивные биохимические системы, а значит препятствует их взаимодействию с ацетилхолином. Таким образом, между ацетилхолином и тубокурарином возникает настоящая конкуренция, и при достаточной концентрации антагонист-кураре вытесняет из реакции своего конкурента — ацетилхолин.
Кураре можно образно сравнить с поддельным ключом, который застрял в замочной скважине. Он похож на настоящий ключ и поэтому вошел в отверстие. Однако открыть им дверь нельзя, так как он не соответствует механизму замка. Замок оказался «блокированным». Также блокирует функцию нервно-мышечного соединения и кураре.
ЯД СТАНОВИТСЯ ЛЕКАРСТВОМ
Четыре века действие кураре было известно европейцам. Постепенно раскрывались все секреты легендарного яда. И в какой-то момент закономерно встал вопрос: а нельзя ли обратить на благо человеку страшные свойства этого вещества?
Поле деятельности для кураре отыскалось быстро. В хирургической практике — при долгих и трудных операциях — врачу необходимо полностью расслабить мышцы больного. Обычно для этого прибегают к помощи наркотиков, например, эфира. Но наркотики требуются при этом в очень больших дозах, а с дозой растет и их вредное влияние на организм. Как же ограничить применение наркотических средств и вместе с тем добиваться полного расслабления мышечных тканей. Вот тут и вспомнили о кураре.
Было решено соединить действие наркотических средств и тубокурарина, очищенные препараты которого уже были получены к тому времени. Провели серию экспериментов на животных, а затем эту необычную комбинацию стали использовать и при операциях на людях. Успех превзошел все ожидания. Тубокурарин не только расслаблял мышцы больного, но и усиливал действие наркотических средств. Это позволило в два-три раза уменьшить дозы эфира, а значит, стало значительно слабее вредное действие наркотика на организм. Достигнутый успех широко раскрыл для тубокурарина двери операционных всего мира. И вот уже 15—20 лет это лекарство занимает важное место в арсенале врачей.
Широкие возможности применения кураре в хирургии побудили фармакологов начать интенсивные поиски новых средств такого же типа. Как мы знаем, химическое строение тубокурарина было к тому времени точно установлено, и ученые решили попытаться «упростить» сложную молекулу этого вещества. Удалось синтезировать большое количество соединений, структура которых напоминала строение тубокурарина, но была значительно проще. Эти вещества содержали четвертичные атомы азота, соединенные между собой циклическими цепями из углеродных атомов.
Свойства новых веществ тщательно исследовались, и, наконец, было обнаружено, что группа соединений, представляющая собой эфиры холина с фенолами, наделена курареподобными свойствами. А одно вещество этой группы — пиролаксон — лишь незначительно уступало тубокурарину по силе действия. Так в клиниках появился первый синтетический заменитель кураре.
Дальнейший процесс совершенствования курареподобных веществ пошел значительно быстрее. Был создан препарат диплацин, который выгодно отличался от тубокурарина большей широтой терапевтического действия. Это значит, что разница между смертельной дозой, вызывающей остановку дыхания, и дозой, просто расслабляющей организм, была у него больше, чем у кураре. Это значительно облегчило работу хирурга, которому в обращении с тубокурарином приходилось соблюдать большую осторожность.
Действие другого синтетического препарата— парамиона — оказалось еще более сильным, чем у тубокурарина. Были открыты курареподобные свойства у полиметиленбисаммонийных соединений. Эти вещества в отличие от тубокурарина не содержат в своей молекуле циклических комплексов. Но в них, как и в тубокурарине, есть два четвертичных атома азота, соединенных цепочкой из метиленовых групп.
Исследователи заметили, что с увеличением числа метиленовых групп между атомами азота возрастает и сила действия синтезируемых соединений. Максимум курареподобного действия оказался у вещества с десятью метиленовыми группами в цепи между атомами азота. Активность соединений с большей длиной цепочки начинает убывать. Чем это вызывается?

Молекулы полиметиленбис аммонийных соединений в отличие от курарина не содержат циклических комплексов
При десяти углеродных атомах в цепи расстояние между четвертичными атомами азота составляет 13—15 А (А равен 0,1 миллимикрона). Интересно, что в молекуле тубокурарина оно приблизительно такое же. Можно предполагать, что максимум активности у соединения с десятью углеродными атомами объясняется тем, что пространственное расположение атомов азота в молекуле вещества больше всего соответствует расположению атомов в системах живого организма, с которыми оно взаимодействует.
Вещество с цепочкой из десяти углеродных атомов между четвертичными атомами азота получило название декаметоний. Оно оказалось в 5 раз сильнее тубокурарина.
Поиски курареподобных веществ продолжались. Некоторые исследователи решили взять за образец структуру ацетилхоли- на. Этот путь оказался весьма плодотворным. Вскоре был получен очень активный препарат — дитилин, который состоит из двух молекул ацетилхолина, соединенных между собой кислотными концами. Интересно, что в молекуле дитилина так же, как и в молекуле декаметония, между двумя четвертичными атомами азота находится такая же цепочка. И для этого ряда соединений оказался верным принцип: максимум активности — у веществ с расстоянием 13 — 15 А между атомами азота.
Дитилин оказался кратковременно действующим препаратом. Его эффект наблюдается 4—7 минут, в то время как действие других средств длится от двадцати до сорока. Эта особенность дитилина объясняется тем, что из-за большого сходства с ацетил- холином он быстро разрушается холинэстеразой — тем же ферментом, что разрушает и ацетилхолин. Вместе с тем дитилин оказался и наименее токсичным из всех известных курареподобных средств.
Поиски средств, расслабляющих мышечную систему, не прекращаются. И есть все основания ожидать, что еще не раз вещества, построенные по образу и подобию одного из сильнейших ядов природы, придут на помощь врачу в его борьбе за жизнь человека.
Кандидат медицинских наук И. Е. КИСИН