История открытия нафарина
В 1955 году группа сотрудников Московского химико-технологического института имени Д. И. Менделеева, возглавляемая доцентом Т. В. Смирновой, начала исследования взаимосвязи между строением и физиологической активностью некоторых классов органических соединений. Химиков интересовали производные 4-оксикумарина. Известно, что многие из них — антикоагулянты крови.
Исследователи решили проверить, нельзя ли на основе подобных соединений получить препараты, которые, сохранив способность к антикоагулированию, были бы не токсичными. Диалог ученого с природой всегда нелегок. Этот случай не составлял исключения… Десятки, сотни экспериментов. Было получено более тридцати соединений — и все после испытаний забракованы. пока в колбах не появился продукт, который мог бы иметь не только теоретическое, но и практическое значение. Этим продуктом оказалась натриевая соль варфарина или, проще, варфарин-натрий:
Он стал злейшим врагом грызунов. Действовал варфарин-натрий иначе, чем другие известные яды. Попадая в организм животного, он изменял состав крови, резко уменьшая ее способность свертываться, и делал кровеносные сосуды грызунов крайне хрупкими. Поэтому наевшееся зараженной приманки животное погибало либо от сильных внутренних кровоизлияний, либо от малейшей царапины. В последнем случае — в результате кровотечений, которые ничем нельзя остановить.
Но после испытаний выяснилось, что варфарин-натрий действует не сразу, а лишь после нескольких приемов. Он эффективен в закрытых помещениях, где животное неоднократно поедает начиненную варфарином приманку. А в условиях открытой местности его применение теряет смысл.
Ученые не сдали новое соединение «в архив». Ими завладела мысль превратить новый яд — антикоагулянт в лекарство Ведь многие яды в малых дозах используются в терапии…
Если попытаться выразить в диаграмме вред, который причиняют человечеству различные болезни, то самая высокая точка кривой придется на сердечно-сосудистые заболевания. Бороться с заболеваниями сердечно-сосудистой системы врачам помогают среди других лекарств и препараты-антикоагулянты. Эти вещества препятствуют свертыванию крови и образованию тромбов, ускоряют кровообращение. С применением антикоагулянтов смертность при лечении инфаркта миокарда уменьшилась вдвое.
Но у многих препаратов — антикоагулянтов есть и серьезные недостатки. Например, у гепарина слишком краток срок действия. К тому же он очень дорог — его приготовляют из веществ, содержащихся в мозгу некоторых животных. Дикумарин и неодикумарин, наоборот, действуют на организм слишком длительное время, а это отрицательно сказывается на кровеносных сосудах больного…
Попытки применить варфарин в лечебной практике сначала не привели к успеху, но, совершенствуя этот препарат, исследователи получили другое соединение, в молекуле которого было на одну метиленовую группу больше:
Это соединение получило название нафарина.
Начались лабораторные исследования. Химики отработали процессы получения и очистки этого соединения; затем вместе с научными работниками кафедры фармакологии Второго медицинского института они начали проверять действие препарата на животных.
Фармакологический совет, без разрешения которого ни одно вещество не может быть применено как лекарство, дал согласие на проведение следующей стадии экспериментов…
И вот испытания в клинике, на больных. Последний, самый ответственный этап проводился одновременно в четырнадцати местах.
В клинике Владивостокского медицинского института нафарин был дан 107 больным. Двадцать из них страдали приступами стенокардии, у восьмидесяти семи был инфаркт. После введения нафарина коагулирующая способность крови больных уже через 18— 36 часов значительно уменьшилась. У многих протромбиновый показатель снизился вдвое. Врачи отметили, что на сосуды нафарин действует мягче, чем дикумарин, не вызывает никаких осложнений. На многих больных нафарин оказывал и обезболивающее действие.
В процессе создания нафарина химикам удалось выяснить некоторые вопросы связи между строением веществ и их физиологической активностью. Исследователи, например, убеждены, что в отличие от большинства физиологически активных соединений нафарин действует на кровь всей молекулой целиком. Выяснилось также, что дальнейшее наращивание углеродной цепочки в молекуле нафарина снижает токсичность соединения, не уменьшая ее антикоагулирующего влияния на кровь.
Клинические испытания нафарина закончены. Отработаны технологические процессы его получения. Синтез его сравнительно прост, все исходные продукты вырабатываются нашими химическими заводами.
В ближайшем будущем нафарин окончательно покинет колбы исследователей и войдет в цеха фармацевтических заводов.
Е. ГРУЗИНОВ