Н. КОЛЬЕ
Аспирин можно назвать самым ^популярным лекарственным средством в мире, если, конечно, считать лекарственным средством «любое вещество, применяемое Для лечения болезней», а под болезнью подразумевать все — даже мелкие болевые ощущения и простуду. Правда, несмотря на 1 чрезвычайно широкое применение аспирина, точный механизм его ’действия на организм до сих пор не выяснен. Считают, что действие этого препарата заключается в способности умерять интенсивность таких защитных реакций организма, как лихорадка, боль и воспаление.
Слово «аспирин» появилось впервые в Германии в 1899 году. Оно представляет собой сокращенное название ацетилсалициловой кислоты. Префикс «а» обозначает ацетильную группу, присоединенную к салициловой кислоте в 1853 году страсбургским химиком К. Герхартом. Корень «спир» указывает на SPirsaure — «спирейную кислоту», соединение, полученное в 1835 году немецким ученым К. Левигом и ведущее свое происхождение от цветков спиреи. «Спирейная кислота» Левига — это салициловая кислота, которая в виде эфиров присутствует в некоторых растениях. Разнообразие естественных источников этой кислоты позволило разработать несколько способов ее получения.
2 июня 1763 года в лондонском королевском обществе был заслушан «Доклад об успешном лечении малярии корой ивы». К сожалению имя автора этого первого описания лечебного действия салициловой кислоты записано неаккуратно. В заголовке доклада, напечатанного в «Философских трудах Королевского общества в Лондоне» автор назван Эдмундом Стоуном, а в конце стоит подпись Эдуарда Стоуна. Среди членов Королевского общества в 1763 году, действительно, числился Эдмунд Стоун. Но он занимался математикой и, кстати, был знаменит необычной научной карьерой. Талант Эдмунда стал известен с тех пор, как герцог Аргильонский, в имении которого он работал садовником, случайно обнаружил, что у Стоуна есть экземпляр книги Ньютона «Начала» и он хорошо знаком с ее содержанием… Но, по всей вероятности, автором доклада был священнослужитель Эдуард Стоун из Оксфордшира. Видимо, издатель Философских трудов» спутал его с более известным Эдмундом Стоуном.
Эдуард Стоун рекомендовал отвар ивы для лечения «перемежающейся лихорадки», то есть малярии. Два факта побудили Стоуна испытать действие коры ивы на больных малярией. Во-первых, кора ивы отличается чрезвычайно горьким вкусом — таким же горьким, как у коры хинного дерева (которое кстати, представляет собой перуанскую разновидность ивы). Во-вторых, ива растет во влажных и болотистых местах, где во времена Стоуна была сильно распространена малярия. А согласно господствовавшим тогда представлениям, средства и способы борьбы с какой-либо болезнью следовало искать в тех местах и в гой обстановке, где возникала сама болезнь.
Отвар Стоуна, действительно, облегчал приступы малярии, так как в его состав, как это позже установили химики, входит жаропонижающая салициловая кислота. Но он не излечивал от болезни, так как кора ивы не содержит хинина, вещества, воздействующего непосредственно на возбудителя малярии. Рекомендация Стоуна принесла только вред, так как вместо коры хинного дерева стали применять средство хоть и более дешевое, но зато обладающее меньшим лечебным эффектом.
В 1829 году французский фармацевт Леру выделил из экстракта коры ивы салицин, соединение глюкозы и салицилового спирта. Салициловая кислота была получена из этого вещества в 1883 году в Италии — спустя три года после работ Левига, выделившего эту же кислоту из цветов спиреи. Немного позже был получен метилсалицилат из масла гаультерии. С тех пор соединения, химически родственные салициловой кислоте, были обнаружены во многих растениях. Однy из салицилатов отыскали даже в веществе, добываемом из особой железы речного бобра,— оно известно под названием «бобровая струя» и долго использовалось в медицине для лечебных целей. Эта находка не была такой уж неожиданной — известно ведь, что бобры кормятся корой ивы.
Работы по очистке и определению салицилатов в натуральных веществах облегчило их синтез в лабораториях. В 1&52 году Герланду удалось синтезировать салициловую кислоту, а вскоре был разработан удобный способ производства ее для лечебных целей. Химики стремились синтезировать сатицилаты, воодушевленные интересом, который проявляли к этим веществам медики. Врачи, в свою очередь, могли вести свои исследования в больших объемах, так как получили достаточное количество салициловой кислоты и ее очищенных эфиров.
В 1874 году, более чем через
столетие после доклада Стоуна Королевскому обществу, шотландский врач Мак Лаган решил отыскать средство против острого ревматизма. Следуя тем же соображениям, которыми руководствовался в своих поисках Стоун, шотландец тоже обратился к коре ивы.
Мак Лагану не пришлось самому готовить отвары. Он имел салицин в чистом виде, и с ним начал свои исторические эксперименты. Несмотря на то что в выборе лекарственного средства врач исходил из сомнительных предпосылок, результаты оказались удачными.
«Среди моих пациентов,— пишет Мак Лаган, — был ярко выраженный случай заболевания ревматизмом. Больного лечили щелочными соединениями, но без успеха. Я решил давать больному салицин. Но перед этим сначала сам принял пять, затем десять и, наконец, тридцать грамов салицина. Он не причинил мне никаких неприятностей. Убедившись в безопасности салицина, я давал его пациенту по двенадцать гран каждые три часа. Результат превзошел самые оптимистические ожидания».
Мак Лаган был первым врачом, успешно лечившим ревматизм с помощью салицина.
Спустя год из Парижа последовало сообщение, что салицилаты облегчают состояние больных ревматическим артритом и подагрой. К тому времени врачи открыли и свойства салицилатов уменьшать головные и невралгические боли.
И все-таки, хотя салициловая кислота приобрела славу чудодейственного лекарства своего времени, ее успех сильно уменьшали побочные эффекты: раздражение, которое она вызывала на слизистых оболочках рта, гортани и желудка. Молекула кислоты содержит гидроксильную группу (ОН) и карбоксильную группу (СООН), соединенные с шестиатомным угле родным кольцом. При соприкосновении кислоты с влажной слизистой оболочкой карбоксильная группа диссоциирует, давая ион водорода. Ион можно нейтрализовать, замещая водородный атом карбоксильной группы атомом металла, например натрия. Эта соль — салицилат натрия меньше раздражает слизистые оболочки, чем кислота. Но раствор ее, по мнению многих пациентов, обладал чрезвычайно неприятным «сладковатым» вкусом. Несмотря на все преимущества, салициловая кислота разочаровала больных.
По иронии судьбы, путь к улучшению качества лекарства был известен давно, его открыл еще в 1853 году К. Герхарт, заменив ацетильной группой (СОСН3) водородный атом гидроксильной группы. Но предложенный им метод был слишком сложным и не получил последователей. Прошло 40 лет. Немецкий химик Феликс Гофман сумел найти более простой способ получения ацетильных соединений салициловой кислоты. Он проявил в этой работе глубокую личную заинтересованность, так как его отец был одним из тех больных ревматизмом, которые не могли принимать салициловый натрий. Заключительным этапом стало исследование действия ацетилсалициловой кислоты на организм — его взялся провести на себе Генрих Дрезер — сотрудник Гофмана.
Дрезер принимал раствор ацетилсалицилата натрия — соли, в которой атом водорода в карбоксильной группе замещен атомом натрия, а в гидроксильной группе ацетильной группой. Исследователь сделал вывод, что ацетилсалицилаты сразу разлагаются в организме, освобождая терапевтически активные салицилаты. Отметив, что ацетилсалициловая кислота «имеет приятный острый вкус» и что она «не так сильно действует на стенки желудка», Дрезер рекомендовал применять новое лекарственное средство в терапевтической практике. (Впоследствии другие исследователи внесли поправки в выводы Дрезера. Они доказали, что ацетилсалицилаты обладают собственным терапевтическим действием и что для действия лекарства вовсе не требуется его разложение и выделение салицилатов, как это предполагал Дрезер. Например, было выяснено, что период, в течение которого в крови можно обнаружить нерастворившийся аспирин, как раз соответствует сроку болеутоляющего действия лекарства).
Начиная с 1899 года в печати стали появляться статьи о применении аспирина в медицине. Было отмечено, что аспирин обладает свойством ослаблять боли весьма различного происхождения, например мигрень или хронические головные боли. Пациенты настолько увлеклись новым эффективным болеутоляющим средством, что забыли об осторожности.
Врачи предупреждали: «Таблетки не следует глотать целиком, их надо растворять в небольшом количестве подсахаренной воды, добавляя несколько капель лимонного сока». Но многие больные не считались с этим указанием. А результатом было следующее: проглоченные целиком таблетки медленно и неравномерно растворялись в желудке. Куски ацетилсалициловой кислоты соприкасались со стенками желудка и вызывали их повреждение… Оговоримся сразу — современные таблетки аспирина приготовляют с таким расчетом, чтобы они растворялись в желудке очень быстро и лекарство сразу же поглощалось кровью.
По мере того, как расширялось применение аспирина в лечебных целях, становилось ясно, что некоторые больные проявляют к нему повышенную чувствительность (аллергию) и в ряде случаев лечение этим препаратом приводит к нежелательным последствиям. Так как аспирин входит сейчас составной частью во многие лекарства, лиц, аллергичных к нему, следует предупредить об этом.
Перечислить случаи успешного использования аспирина при лечении наиболее распространенных болезней оказывается гораздо легче, чем пытаться объяснить его действие. В качестве болеутоляющего аспирин действует быстро и эффективно. В противоположность морфию он не создает устойчивой привычки, и при необходимости его можно принимать ежедневно. В качестве жаропонижающего аспирин вызывает потоотделение и увеличивает циркуляцию крови в сосудах кожи — в результате температура тела падает. Как антиревматическое средство он уменьшает воспаление и боли в суставах и дает больному возможность свободнее двигаться.
Следовательно, нет сомнения, что в роли лекарства аспирин очень полезен. Правда, механизм его действия на организм не вполне ясен — но по той причине, что еще довольно мало известно о биохимической сущности таких защитных реакций организма, как боль, температура и воспаление.
Мощным стимулом для изучения действия аспирина стало стремление фармакологов создать новое лекарство со всеми лечебными преимуществами аспирина, но без его недостатков. В таких исследованиях «лабораторные модели» болезней, или модели различных реакций организма на заболевания, играют основную роль. Они создаются или на животных, или на изолированных участках тканей, помещенных в искусствениую среду. Конечно, «модели» болезней должны походить на аналогичные болезни человека, и реакция на лекарства у объекта исследования должна быть такой же, как в организме человека.
Повышение температуры, воспалительный процесс (например, при ревматическом полиартрите) и ощущение боли могут быть достаточно точно воспроизведены на подопытных животных. Легче всего воспроизвести повышенную температуру. У человека она обычно поднимается при инфекциях, когда болезнетворные микроорганизмы выделяют в кровь вещества, называемые пирогенами. Инъекция пирогенов, выделенных из бактериальных культур, вызывает у подопытных животных повышение их температуры. Но повышение температуры прекращается, если животному вводят небольшую дозу аспирина.
Главный внешний признак ревматического полиартрита — воспаление суставов. ^Близкое к этому состояние может быть вызвано у крыс. В ходе опытов было выяснено, что лечение одинаковыми препаратами оказалось эффективным средством против артрита как у человека, так и у подопытных животных. Не так давно было обнаружено, что ацетилсалициловая кислота и салицилат натрия, которые входят в число наиболее результативных средств при лечении ревматического артрита у человека, оказывают такое же действие на крыс. Эксперименты подтвердили, что «лабораторные модели» артрита у животных подобны тому же заболеванию у человека. и показали, что аспирин, как и другие лекарства, оказывает сильное действие на воспалительный процесс.
Самой трудной задачей оказалось создание «лабораторной модели» болевого состояния, и объективное измерение «противоболевого» эффекта лекарства. Но без этого нельзя было изучить действие аспирина как болеутоляющего средства — а именно в этой роли он применяется чаще всего. В результате целого ряда исследований все же удалось установить, что (по субъективной оценке) 300—1000 миллиграммов аспирина снижают боль так же эффективно, как 10—30 миллиграммов морфия.
Было сделано предположение, что в организме и человека, и животного аспирин противопоставляет себя веществу, «проводящему» болевую реакцию. Речь идет об одной из групп пептидов. О веществах, называемых кининами. Кинины образуются в тканях и в крови там, где нанесено повреждение и возник воспалительный процесс.
Остроумный эксперимент, проведенный на собаках, доказал, что аспирин блокирует действие одного из таких кининов (брадикинина) и подавляет его возбуждающее действие на те нервные окончания, которые воспринимают болевые раздражения. Осталось, правда, неясным, блокирует ли аспирин лишь те боли, которые вызываются брадикинином, или его действие распространяется и на другие агенты.
Весьма интересны, наконец, исследования, связанные с действием аспирина как одного из средств против тяжелого недуга — бронхиальной астмы. Это болезнь — реакция бронхиолей на вдыхание небольшого количества специфических антигенов — обычно чужеродные белков, содержащихся, например, в пыльце растений. Подобно высокой температуре, боли или воспалению при артрите астма представляет собой вид чрезмерной реакции организма на внешние воздействия. Целая серия работ, связанных с изучением модели бронхиальной астмы на морской свинке, дает возможность предполагать, что аспирин в комбинации с противогистаминными препаратами помогает уменьшить силу этой болезненной реакции организма. Таким образом, напрашивается вывод, что общее значение аспирина состоит в регулировании защитных реакций организма на различные заболевания. Наблюдения показывают, что организм человека снабжен довольно громоздкой системой защиты, которую, к счастью, можно контролировать этим замечательным лечебным препаратом.
Сокращенный перевод с английского
О. ПОЛЯКОВА